矫毓娟医生的科普号

伊奈利珠单抗于2021年12月被《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)》列为A级推荐药物，2022年3月获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，2023年1月18日被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2022年)》。而且，对于抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎成人患者，从2023年3月1日起即可享受国家基本医疗保险报销了！伊奈利珠单抗注射液是一种靶向B细胞表面CD19的人源化单克隆抗体，是一种CD19单抗。与B细胞、浆母细胞和部分浆细胞表面的CD19结合后，伊奈利珠单抗可引起抗体依赖的细胞溶解、使这些细胞被破坏消亡，从而大大减少致病性AQP4抗体的生成和释放，进而控制疾病的复发。视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）曾用名或简称为视神经脊髓炎，是一种罕见病，属于神经系统自身免疫性疾病，以视神经和脊髓受累为主，表现为反复复发的视力下降和不同程度的截瘫，具有高复发、高致残性特征。中国是目前全球NMOSD患者基数较大的国家。循证医学证据表明，伊奈利珠单抗能更持久地耗竭B细胞和能够分泌AQP4抗体的浆母细胞和浆细胞。随机对照试验的数据提示，伊奈利珠单抗治疗组对比安慰剂组NMOSD发作风险降低77%，长期治疗可有效预防NMOSD的复发（四年无复发率高达83%，第四年的年化复发率为1%），可显著延缓患者的残疾进展。副作用方面，临床试验中伊奈利珠单抗治疗组不良事件的发生率与安慰剂组相当，伊奈利珠单抗组常见的不良事件为尿路感染、关节痛、背痛、头痛等。总体上安全可靠，为视神经脊髓炎患者带来新的希望。清华大学第一附属医院（北京华信医院）神经内科矫毓娟医生本文系矫毓娟医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。本文是矫毓娟医生版权所有，未经授权请勿转载。

中日友好医院神经内科矫毓娟大夫提醒多发性硬化患者，在日常生活中请注意：1.要坚持物理康复，结合科学的锻炼；和其他慢性病一样，视神经脊髓炎患者需要科学、有计划的、持之以恒的康复锻炼；2.可以间断应用B族维生素营养神经，以及对症治疗药物；3.应用能够预防复发的药物治疗；4.注意避免劳累、避免情绪激动，避免或积极治疗发热、感冒、腹泻等，避免活疫苗接种，不要洗泡热水澡、泡温泉、洗桑拿等。5.对于有睡眠障碍、情绪低落、焦虑情绪的患者，进行必要的抗焦虑、抗抑郁治疗对整体疾病的治疗是有积极作用的。6.女性患者在怀孕、流产、产后和哺乳期都有复发风险，因而，建议患者充分与专科医生了解病情、商讨怀孕时机，在孕前做好咨询和准备工作，以降低复发风险。具体措施要结合病人的病情，经治医生会更详细告诉你。近年来，中日友好医院设立了神经免疫疾病门诊，这是专门诊治NMO、多发性硬化等神经系统免疫性疾病的专病门诊，接诊了大量的NMO和多发性硬化病例，出诊医生 矫毓娟，出诊时间 每周二下午，可以在好大夫在线网站上预约。矫毓娟医生个人网站：http://jiaoyujuan.haodf.com/ 本文系矫毓娟医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

重症肌无力(MG)是重点累及神经肌接头处突触后膜上乙酰胆碱受体(AChR)的、主要由AChRAb介导的、细胞免疫依赖性、补体参与的获得性自身免疫性疾病。大多数情况下自身免疫攻击的靶是神经肌肉接头处突触后膜上的烟碱型即N型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)，虽然辅助性T细胞(T helper cells)和B细胞都参与了MG的自身免疫反应，但最终的特异性效应子还是针对AChR等各种抗原的抗体。但目前启动MG自身免疫异常的因素尚不清楚。MG可以伴发多种自身免疫性疾病，尤其是与胸腺异常有密切的关系，大约15%的MG患者伴有胸腺瘤，50%～60%的患者伴有不同程度的胸腺增生；MG伴发其他自身免疫性疾病的可能性也明显增高。

什么是多发性硬化多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫相关性疾病。本病最常累及的部位为侧脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，主要临床特点为中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中呈现的反复的复发和治疗后一段时间的缓解相交替。 多发性硬化的临床表现MS的临床特点为空间和时间多发性。空间多发性是指病变部位的多发，可以累及大脑半球、脊髓、脑干、小脑和视神经；时间多发性是指大多数MS患者在病程中出现多次复发。少数病例也可以表现为起病后或复发多次后病情缓慢、进行性加重，称为原发进展型和继发进展型多发性硬化。另外还有临床少见的病势凶险、短期内可导致瘫痪甚至生命危险的急性爆发型多发性硬化。肢体无力最多见，大约50%的患者首发症状包括一个或多个肢体无力或运动障碍，一般下肢比上肢明显，可为单肢瘫、偏瘫、截瘫或四肢瘫，其中以不对称瘫痪最常见。腱反射早期正常，以后可发展为亢进，腹壁反射消失，病理反射阳性。感觉异常浅感觉障碍表现为肢体、躯干或面部针刺感、麻木感、异常的肢体发冷、蚁走感、搔痒感以及尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常。疼痛感可能与脊髓神经根部的脱髓鞘病灶有关，具有显著特征性。亦可有音叉振动觉等深感觉障碍。眼部症状常表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，也可双眼同时或相继受累。眼底检查早期可见视乳头水肿或正常，以后出现视神经萎缩。约30%的病例有眼肌麻痹及复视。还可出现眼球震颤等症状。共济失调30%～40%的患者有不同程度的共济运动障碍，但眼球震颤、意向震颤和吟诗样语言等多仅见于部分晚期多发性硬化患者。发作性症状是指持续时间短暂、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常。发作性的神经功能障碍每次持续数秒至数分钟不等，过度换气、焦虑或维持肢体某种姿势可诱发，是多发性硬化特征性的症状之一。强直性痉挛、感觉异常、构音障碍、共济失调、癫痫和疼痛不适是较常见的多发性硬化发作性症状。其中，局限于肢体或面部的强直性痉挛，常伴放射性异常疼痛，亦称痛性痉挛，发作时一般无意识丧失和脑电图异常。另外，被动屈颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉，自颈部沿脊柱放射至脊柱下部、大腿或足部，称为莱尔米特征（Lhermitte sign），是因屈颈时脊髓局部的牵拉力和压力升高、脱髓鞘的脊髓颈段后索受激惹引起。精神症状多表现为抑郁、易怒和脾气暴躁，部分患者出现欣快、兴奋，也可表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、智能低下、重复语言、猜疑和被害妄想等。可出现记忆力减退、认知障碍。其他症状膀胱和直肠功能障碍是多发性硬化患者的主要痛苦之一，包括尿频、尿急、尿潴留、尿失禁、便秘等，常与脊髓功能障碍合并出现。此外，男性多发性硬化患者还可出现原发性或继发性性功能障碍。

美国多发性硬化中心联盟与美洲多发性硬化治疗研究委员会（CMSC-ACTRIMS）合作大会于 2014 年 5 月 28-31 日在德克萨斯州达拉斯召开，在大会现场，华盛顿大学医学院罗伯特 T. 奈史密斯副教授就MRI 在多发性硬化诊断中的作用接受采访时强调：1. MRI是诊断多发性硬化敏感性非常高的的一种工具，它显现病灶远比患者临床表现多。每次疾病复发，高分辨MRI 可以显示 20-40 个新发病灶。在近几十年的研究过程中，我们发现，尽管这些病灶在短期内可能不会造成残障，但从长远角度看，却与疾病进展和恶化相关。2. 临床表现与 MRI 之间存在不相符，这种现象的解释就是时间。无症状病灶与远期预后之间的关系在病程发展的 2-4 年中内并不能体现出来，通常需要几十年。我们现在了解到影像的变化在短期内可能没有临床意义，但是可以预测部分患者恶化的风险。3. 例如，在临床工作中，遇到一个临床症状稳定的患者，只是例行复诊，做了个 MRI，发现有 3 个新的无症状的而有强化的病灶，我们应该怎么办，是否应该调整治疗方案？我们认为这次磁共振检查对患者疾病有重要意义。尽管患者临床上病情平稳，但应该引起重视，至少要进一步随访，可能需要近期复查 MRI 以确定是否疾病进展。4. 近几年来，仅根据 MRI 结果确定治疗方案引起了多发性硬化专家的注意。我们有时频繁地给患者做 MRI 扫描。我们正在寻求核磁影像作为不同治疗方案的独立指征。但由于不同的机器或者患者医保覆盖范围不同的而得出扫描结果，有时我们根本不能做出判断。5. Clark博士提到 7T MRI，它可以揭示多发性硬化的病理生理变化。看到的皮层病灶静脉比 1.5T 和 3TMRI 更准确。但目前为止 7T MRI 还只应用于研究。还不能应用于日常临床诊疗当中。如果应用于临床，我们可以看到更多的病灶，但是由于设备过于复杂，费用过于昂贵，多数医疗中心都还没有配备，目前还只是研究工具。无疑MRI将来会给MS患者的诊断和治疗带来更多的帮助。读后感想：如上文所述，MRI对很多神经系统疾病的诊断都是非常重要的。我们很多患者在就诊时，并未携带能够帮助诊断的MRI片子，仅仅拿来几张报告单，有经验的神经科医生亲自阅片对多发性硬化和视神经脊髓炎等疾病的诊断和治疗方案选择是非常重要的。还有些患者把患病早年的片子已经弄丢或扔掉，以为已经没有用了，我经常给我的患者讲，你现在无论花多少钱、用什么办法都再也不能拍一张10岁时的照片了，因为你已经长大成人了，同样，我们也没有办法再给患者拍一张得病初期的MRI了，而新旧MRI的对比比仅仅帮助确诊，还能够提供关于疾病的进展速度、治疗效果等等非常丰富的信息。希望大家重视各种医疗文件、图片的保存，做到心中有数、为自己的病情负责。

激素的作用与副作用实际上，人体能够分泌的激素有很多种，其中肾上腺皮质细胞所分泌的激素总称为肾上腺皮质激素，共分为三类：盐皮质激素、糖皮质激素和性激素。其中的肾上腺糖皮质激素，就是我们通常理解的、简称为激素的物质（以下均简称为激素）。临床常用的有醋酸泼尼松、醋酸泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、氢化可的松等。激素具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有很好的免疫调节和抗炎症作用，在临床上已广泛应用于视神经脊髓炎、重症肌无力、多发性硬化及其它自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗。然而，激素无论是口服、肌注、静脉注射或局部外用，都可以发生各种副作用。一般来说用药量越大、用药治疗持续时间越长，出现副作用的机会就越多，症状越严重。长期大量应用激素的常见的副作用有以下几种：（1）类似肾上腺糖皮质功能亢进综合征：表现为满月脸、水牛背、呈向心型肥胖，全身出现多毛、痤疮样皮疹、四肢乏力、低血钾、尿糖等症状。一般在停药后上述症状可逐渐恢复。但对症状明显的要予以必要、及时的治疗。（2）诱发或加重感染：长期大量使用皮质类固醇激素可以降低机体的抵御疾病的能力，增加了细菌和真菌的感染机会，并能使原有结核病灶发生活动和扩散。（3）胃肠道症状：激素能刺激胃酸分泌，减少黏液分泌，降低胃黏膜抵抗力，可诱发胃溃疡或加重病情，甚至引起急性胃出血或穿孔等严重并发症。（4）骨质疏松：长期大量激素治疗可增加钙的排泄量，抑制维生素D的作用及减少肠道对钙的吸收，因而容易发生骨质疏松，严重者可发生自发性骨折。（5）精神症状：长期使用激素的病人可出现兴奋、失眠、易激动，甚者出现轻度精神病症状。因而，有精神病或癫痫病史者需禁用或慎用，因而应由有经验的医生决定是否使用及使用剂量、疗程等。（6）心血管系统并发症：长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化。（7）肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等：与激素促进蛋白质分解、抑制其合成有关。（8）对儿童因抑制生长素分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。（9）对孕妇偶可引起畸胎，因此，育龄女性在需要此类药物治疗时，建议咨询风湿免疫科、妇产科或神经免疫专业的医生。（10）可能使少部分患者眼压升高，甚至诱发青光眼。因而，建议患者在专业医生指导下，定期进行相关眼科检查。（11）少数患者在大量应用激素时可能会引起肝肾功能受损，因而使用过程中建议定期复查血生化检查，对严重肝肾功能不全的病人相对禁用。（12）停药反应：长期应用激素的病人，在减量过快或突然停药时，可出现肾上腺皮质功能不全，少数病人这时如果发生严重应激情况，如感染、创伤、手术时，可能发生肾上腺危象，出现恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，甚至需要及时抢救。但多数病人可无表现。患者自身肾上腺皮质功能恢复的时间与用药剂量、期限和个体差异有关。（13）反跳现象：因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快可能导致原病复发或恶化。因而，激素必须在有经验的医生指导下科学停药。可见，激素是一把双刃剑,有利也有弊。激素对不同疾病治疗所需的剂量和疗程是不同的，因而针对不同患者和不同病情进行个体化的治疗方案是科学的。具体请咨询中日友好医院神经内科 矫毓娟医生。出诊信息：中日友好医院设立了“神经免疫疾病门诊”和“神经眼科相关疾病门诊”（详见挂号须知），这是专门诊治多发性硬化、视神经脊髓炎等神经系统免疫性疾病的专病门诊和特需门诊，接诊了大量的多发性硬化和视神经脊髓炎病例、取得了非常好的疗效和广泛认可。中日友好医院神经内科 矫毓娟医生

1.适当的药物治疗。研究表明，视神经脊髓炎患者的残疾是因为反复复发导致的，目前已经明确免疫抑制剂有预防复发的作用。这类药物包括激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等，大部分属于肿瘤化疗药物，副作用较大，因而一定请专业医生针对患者进行个性化的药物选择和方案制定。目前我们可以根据患者病情、经济状况和基因精准检查帮助选择药物，可以通过监测血药物浓度、血清特异性抗体滴度结合血液常规化验等检查，结合临床评分判断药物毒性和疗效。2.可以间断应用B族维生素营养神经，强调应用对症治疗药物减轻肌张力增高、痛性痉挛、认知功能障碍等。3.患者在病程中很容易出现焦虑和忧郁，一定要积极尽早治疗。因为焦虑和忧郁既影响心情，影响康复和锻炼的效果，还会导致睡眠障碍、免疫内分泌系统失调，甚至自残自杀行为。4.建议在医生指导下应用一些辅助用药，减轻激素和免疫抑制剂的副作用。5.要坚持科学的锻炼，提高机体总体状态，对于有神经系统功能障碍的患者建议结合物理康复。6.避免劳累、情绪激动，感到疲倦时立即休息；避免或积极治疗发热、感冒、腹泻等病；避免活疫苗接种；避免长期处于高温环境下，如发热、热带旅行、洗泡热水澡、泡温泉、蒸桑拿等；留意身体变化，持续记录发病情形；培养运动习惯，适度、规律、持之以恒地运动，对于有运动障碍的患者要坚持康复锻炼；养成低脂高纤的均衡饮食习惯。7.女性患者在怀孕、流产、产后和哺乳期都容易复发，因而，建议患者充分与专科医生了解病情、商讨怀孕时机，在孕前做好咨询和准备工作，以降低复发风险。具体请咨询中日友好医院神经内科 矫毓娟医生。出诊信息：中日友好医院设立了“神经免疫疾病门诊”和“神经眼科相关疾病门诊”（详见挂号须知），这是专门诊治多发性硬化、视神经脊髓炎等神经系统免疫性疾病的专病门诊和特需门诊，接诊了大量的多发性硬化和视神经脊髓炎病例、取得了非常好的疗效和广泛认可。中日友好医院神经内科 矫毓娟医生

对于视神经脊髓炎这个疾病是否可以预防这个问题，应该从两个层面考虑，第一，对于尚未发生视神经脊髓炎的患者，目前没有证据提示可以通过饮食或生活习惯来预防发生本病；第二，对于已经确诊为视神经脊髓炎的患者，最主要的是可以通过免疫治疗来预防将来可能发生的复发，也就能够推迟或预防视觉和身体运动、感觉方面的功能障碍或残疾的发生。为了尽量减少复发，视神经脊髓炎患者在生活方面需要注意几点：(1)尽量减少“感冒”、泌尿系感染和胃肠道感染等，感染是诱发视神经脊髓炎复发的危险因素之一；(2)尽量避免减毒活疫苗的接种，但救命的疫苗如狂犬病疫苗在需要时是必须接种的，另外，国外研究提示注射灭菌的流感疫苗是有好处的，关于疫苗的性质，这是非常专业的知识，建议咨询免疫方面专业人员或权威防疫部门；(3)尽量避免使体温升高，如发热、暴晒、汗蒸、泡温泉、洗桑拿浴等；(4) 和其他慢性病一样，视神经脊髓炎患者需要科学、有计划的、持之以恒的康复锻炼；(5)要避免过度劳累、情绪情感重大波动等。(6)对于有睡眠障碍、情绪低落、焦虑情绪的患者，进行必要的抗焦虑、抗抑郁治疗对整体疾病的治疗是有积极作用的。中日友好医院神经内科 矫毓娟医生本文系矫毓娟医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

矫毓娟*，崔蕾，张伟赫，张晔琼，焦劲松作者单位：中日友好医院神经内科，北京，100029摘要目的：探讨吗替麦考酚酯(Mycophenolate Mofetil，MMF)治疗中国视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)患者的临床效果、安全性及有效剂量。方法：收集2009年1月至2016年10月期间在中日友好医院经MMF治疗和长期随访的、确诊为NMOSD患者109例，对全部患者（其中女性96例，男性13）进行MMF的副作用和耐受性进行回顾性分析，排除10例在停用其他免疫抑制剂3个月以内开始MMF治疗、13例MMF治疗时间不足6个月的患者，对86例NMOSD患者进行MMF的疗效判定，比较用药前后的年复发率、EDSS评分及视觉障碍评分。结果：（一）一般情况：共有86例NMOSD患者应用MMF超过6个月进入疗效分析，女性77例，男性9例，平均年龄53(15-84)岁，起病年龄中位数43(6-68)岁，MMF治疗前病程中位数71 (6-444) 个月，NMO-IgG或AQP4-IgG阳性74例(86%)。对其中MMF治疗长大于或等于12个月的患者(n=57)，MMF治疗前、治疗后的年复发率中位数分别为1.4(0.4-5.2)和0.0(0-1.3)，统计学显示有明显差异（P < 0.001）。（二）MMF疗效55例患者在MMF治疗期间临床无复发(64%，MMF治疗期6-85个月，中位治疗期限20个月) ，75例患者(87%)在MMF治疗后年复发率明显降低；值得注意的是，82%的NMOSD患者MMF治疗后复发时所用剂量小于或等于1500mg/天。分析入组NMOSD患者共572次临床复发，MMF治疗前200/502（40%）次是临床症状严重的发作，治疗后仅16/70（23%）次为严重复发，治疗前后严重发作的比例有差异显著（p = 0.006）。MMF治疗前EDSS评分中位数3（0-8.5），治疗后最后随访时EDSS评分下降至2.5 （0-8），与治疗前相比有显著差异（p = 0.0046），但MMF治疗前、后视觉障碍评分分别为2.5(0-7)和2.0(0-7)，无明显差异（p = 0.106）。高剂量（1,750~2,000 mg/d）MMF治疗组对NMOSD复发率的降低作用显著优于低剂量（低于 1,250 mg/d）MMF治疗组（p < 0.0001），也明显优于中等剂量（1,250~1,500 mg/d）治疗组（p = 0.031）。伴有系统性自身免疫疾病以及MMF治疗前的临床发作次数是NMOSD复发的风险因素。（三）MMF的耐受性和副作用很少数患者在治疗过程中出现胃肠道症状、带状疱疹、肝酶升高、白细胞下降等副作用，大部分很轻微，只有1例患者因肝功能异常需要停药，另外4例需要降低剂量治疗。结论：总体上MMF单独或联合小剂量肾上腺糖皮质激素口服治疗NMOSD的耐受性良好，能够明显减少NMOSD的临床复发，可使长期治疗的患者EDSS评分降低，高剂量MMF的疗效更好。本文的科普解读：英文缩略词：NMOSD（视神经脊髓炎，或视神经脊髓炎谱系疾病），MMF（吗替麦考酚酯）1. 本研究纳入的NMOSD患者数量较多，性别比例、病情等均具有代表性；2. MMF治疗能明显减少NMOSD患者的复发；3. 非常有意义的是，MMF治疗减少的复发中更多的是容易造成后遗症的严重复发；4. MMF治疗能够减轻NMOSD患者的神经损伤评分，就是说可以使患者病情逐渐减轻、好转，瘫痪程度或视觉障碍程度部分恢复；5. 不同剂量MMF治疗相比，高剂量MMF的治疗远远好于低剂量和中等剂量的疗效；6. 伴有自身免疫性疾病（甲状腺疾病、干燥综合征、红斑狼疮等）的NMOSD患者更容易复发；7. 总体上，大部分中国NMOSD患者在MMF治疗中，没有严重的药物副作用，少数可能出现部分不良反应。以上内容为矫毓娟等医生以英文发表在2018年《BMC Neurology》杂志的SCI文章[i]的中文摘要和部分译文，版权所有，请勿转载、违者必究。另外，文章专业性较强，非专业人士请勿断章取义，具体请咨询中日友好医院神经内科 矫毓娟医生。出诊信息：中日友好医院设立了“神经免疫疾病门诊”和“神经眼科相关疾病门诊”（详见挂号须知），这是专门诊治多发性硬化、视神经脊髓炎等神经系统免疫性疾病的专病门诊和特需门诊，接诊了大量的多发性硬化和视神经脊髓炎病例、取得了非常好的疗效和广泛认可。[i] Jiao Y, Cui L, Zhang W, Zhang Y, Jiao J. Dose effects of mycophenolate mofetil in Chinese patients with neuromyelitis optica spectrum disorders: a case series study. BMC Neurology. 2018 Apr 23;18(1):47.